Nowotwory neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (ang. gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms; GEP-NEN)

jest to zbiór różnorodnych nowotworów pochodzących z komórek rozproszonego systemu neuroendokrynnego. Zapadalność rośnie w ostatnich latach i jest obecnie szacowana na około 35 osoby/100 tyś/rok. 70% guzów neuroendokrynnych zlokalizowanych jest w różnych częściach układu pokarmowego (stanowiąc 2% wszystkich nowotworów układu pokarmowego). Szczyt zachorowalności przypada na 6. dekadę życia.
Najczęściej zlokalizowane są w jelicie cienkim i w wyrostku robaczkowym, ale mogą być również w okrężnicy i odbytnicy

Jak dzieli się nowotwory neuroendokrynne?

Nowotwory neuroendokrynne dzieli się wg klasyfikacji histopatologicznej (NET G1 z Ki67 <3% + ilość figur podziału<2/10hpf; NET G2 z Ki67 3-20%+ilość figur podziału 2-20/10hpf; NET G3 z Ki67>20%+ilość figur podziału >20/10hpf, raki neuroendokrynne=NEC Ki67>20%, najczęściej >55% , mieszane raki nieneuroendokrynne-neuroendokrynne - wcześniej określane jako MANEC), embrionalnej (pochodzące z początkowego, środkowego i końcowego prajelita) i klinicznej (produkujące hormony: serotonina, insulinę, gastrynę, glukagon, somatostatynę, VIP oraz nieprodukujące hormonów).

Guzy NEC silnie wykazują ekspresję synaptofizyny i słabo chromograniny A
Klinicznie dzieli się je na guzy hormonalnie czynne i nieczynne

Jak jest rokowanie w guzach neuroendokrynnych

30-60% guzów neuroendokrynnych ma przerzuty w momencie diagnozy. Pomimo radykalnego wycięcia, 30% wykazuje nawroty w trakcie obserwacji

Guzy neuroendokrynne żołądka

NET żołądka dzieli się na: Typ 1 (70-80%), Typ 2 (5-6%), Typ 3 (14-25%. W typie pierwszym często występują liczne polipy w trzonie i wpuście. Związany jest z autoimmunologicznym przewlekłym zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka, co powoduje hipochloremia i hipergastrynemię. Rzadko przerzutuje. 5-letnie przeżycie 100%. W typie drugim występują liczne guzy produkujące gastrynę zlokalizowane w dwunastnicy lub trzustce. 10-30% przerzutuje 5-letnie przeżycie 60-90%. Typ 3 najbardziej agresywyny, pojedynczy guz, 50% przerzutuje, 5-letnie przeżycie <50%

Guzy neuroendokrynne dwunastnicy

W 95% zlokalizowane w opuszce. W większości przypadków są to guzy dobrze zróżnicowane G1 i G2. Rzadziej w okolicy brodawki Vatera, wówczas są mniej zróżnicowane i częściej przerzutują. Większość guzów dwunastnicy jest wielkości <2cm, najczęściej bez zajęcia węzłów chłonnych. Gastrinoma może być <1cm i dawać przerzuty odległe.

Guzy neuroendokrynne jelita cienkiego

Najczęściej zlokalizowane w dystalnej części jelita, blisko zastawki Bauchina. Jedna trzecia jest wieloogniskowa. Najczęściej mają małe rozmiary, są dobrze zróżnicowane (G1 i G2) i przerzutują do węzłów chłonnych i wątroby. Mają lepszą prognozę niż raki tego odcinka przewodu poakrmowego. Nawroty najczęściej obserwowane są w przypadku pacjentów z przerzutami w węzłach chłonnych, zajęciem naczyń chłonnych i nerwów. Guzy >1cm są złośliwe i przerzutują

Co to jest rakowiak?

Termin rakowiak wykorzystuje się w przypadku guzów środkowej części prajelita produkujących serotoninę i dające objawy zespołu rakowiaka. Od 2019 roku powinno się jednak stosować terminy wspólne NET G1, G2, G3 oraz NEC.

Guzy neuroendokrynne wyrostka robaczkowego

Są to najczęściej występujące guzy neuroendokrynne (85%). Najczęściej mają <1cm, rzadko przerzutują, są dobrze zróżnicowane. Przeżycia, bez przerzutów w węzłach chłonnych są na poziomie 10-lat 90-100%

Guzy neuroendokrynne okrężnicy i odbytnicy

Guzy neuroendokrynne okrężnicy mają najgorsze rokowanie ze wszystkich NET układu pokarmowego: 5-letnie przeżycie 67% (w porównaniu do odbytnicy 5-letnie przeżycie 96%)

Jakie objawy dają nowotwory neuroendokrynne?

W przypadku guzów nieprodukujących hormonów objawy są niecharakterystyczne: ból brzucha, osłabieniem, złe samopoczucie, utarta masy ciała, brak apetytu, dolegliwości dyspeptyczne. Objawy związane z obecnością masy guza: niedrożność przewodu pokarmowego, krwawienie do przewodu pokarmowego, biegunki, zaparcia. W przypadku guzów neuroendokrynnych wyrostka robaczkowego objawy przypominają jego zapalenie. Objawy zespołu rakowiaka (40% guzów jelita cienkiego): biegunka wydzielnicza, bóle brzucha, często kolkowe, zaczerwienie skóry, zapalenie skóry, skurcz oskrzeli, duszność, przewlekłe zmęczeniem wzmożona potliwość, bóle i zawroty głowy, kaszel, bóle kostno-stawowe, miopatie i zapalenie stawów. Może dojść do zajęcia zastawek serca (szczególnie prawego serca; zespół Hedingera; 50% pacjentów) i aorty. To może doprowadzić do niewydolności prawokomorowej serca, co jest najczęstszą przyczyną zgonu pacjentów z zespołem rakowiaka. Przewlekły odczyn dezmoplastyczny (włóknisty odczyn w krezce jelita) może upośledzać ukrwienie jelit (objawy przewlekłego niedokrwienia), upośledzenie czynności motorycznej jelit, objawy zespołu złego wchłaniania. Rzadko włóknienie prowadzi do martwicy jelita lub wodonercza=naciekanie moczowodów

Czy są jakieś badania z krwi które są swoiste dla guzów neuroendokrynnych?

Najczęściej oznacza się chromograninę A; czułość 10-100%, swoistość 68-100%dlatego jest to tylko badanie pomocnicze. Rzadziej stosuje się neurospecyficzną enolazę (NSE), polipeptyd trzustkowy (PP). W przypadku nowotworów wydzielających hormony oznacza się hormon wydzielany przez guza. W przypadku zespołu rakowiaka oznacza się dwukrotnie dobowe wydzielanie metabolitu serotoniny – kwasy 5-hydroksyindolooctowego w moczu

Jakie badania obrazowy wykonuje się w przypadku guzów neuroendokrynnych?

Wykorzystuje się szereg badań typowych dla innych nowotworów: USG, KT, MR. Dodatkowo szczególne znaczenie mają badania czynnościowe PET/KT z analogami somatostatyny znakowane 68Ga (68Ga-DOTATATE PET/CT) lub scyntygrafia z analogami somatostatyny. Badanie to ma ogromne znaczenie z uwagi na fakt, że guzy na wczesnym stadium zaawansowania mogą zostać nieuwidocznione w rutynowych badaniach obrazowych. Większość nowotworów neuroendokrynnych odznacza się niską utylizacją glukozy, ale wykorzystanie PET z 18FDG z wysokim SUV pozwala na ocenę bardziej agresywnego przebiegu choroby.

Jak leczy się guzy neuroendokrynne?

Należy wyciąć ognisko pierwotne oraz węzły chłonne. W przypadku guzów NET G3 i NEC stosuje się zasady w nowotworach złośliwych nabłonkowych. Stosowanie analogów somatostatyny zwiększa ryzyko kamicy pęcherzyka żółciowego, ale nie udowodniono częstszego występowania zapalenia pęcherzyka żółciowego. Jednak przed leczeniem wykonuje się wycięcie pęcherzyka żółciowego.

Guzy neuroendokrynne trzustki (Pan NET – pancreatic neuroendocrine tumors)?

Guzy neuroendokrynne trzustki stanowią 2-5% wszystkich guzów trzustki Należy rozgraniczyć dobrze zróżnicowane guzy neuroendokrynne od źle zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych (G3 pNET) i raków neuroendokrynnych (NEC – neuroendocrine cancer) . Te dwa ostatnie typy leczy się jak raki trzustki. Należy jednak podkreślić, że pNET G3 znacznie lepiej rokuje niż NEC. 20% z guzów pNET produkuje hormony i najczęściej guzy te położone są w ogonie trzustki (gastrinoma, VIPoma, glukagonoma, ACTH, PTHrP, CCK, GHRH, serotonina). Guzy nieczynne hormonalnie 2x częściej zlokalziowane są w głowie trzustki. 90% guzów jest sporadyczne, a tylko 10% występuję w zespołach genetycznych (np. MEN1, choroba von Hippel-Lindau, neurofibromatoza.

Objawy neuroendokrynnych trzustki?

W przypadku guzów hormonalnie czynnych: - insulinoma: spadku cukru (triada Whipplea)
- gastrinoma: dolgeliwości bólowe, refluks żołądkowo-przełykowy, biegunka, wrzody żołądka i dwunastnicy
- vipoma: biegunka, hipokaliemia, odwodnienie, osabienie mięśni, nudności
- glukagonoma: wysypka, nietoleracja glukozy, spadek masy ciała, zmiany skórne na dystalnych kończynach
- somatostatynoma: cukrzyca, kamica pęcherzyka żółciowego, biegunka
- ACTH: zespół Cushing’a

Dlatego tak ważne jest aby na swojej drodze spotkać kompetentnego Specjalistę, który zaplanuje dla Państwa szybką i trafną diagnostykę, a następnie dobierze najlepsze leczenie. W celu indywidualnego omówienia zagadnień diagnostycznych i leczenia chorób zachęcamy do umówienia się na konsultację z Prof. Jakubem Kenig

Piśmiennictwo:

Neuroendocrine neoplasms of the digastive system - current classification and terminology. Nowotwory 2021;6(1):26-37